慢性肾脏病（CKD）是全球高发的慢性疾病，以肾功能渐进性减退为特征，不仅影响泌尿系统，更会引发全身免疫紊乱与代谢异常，显著增加多种并发症风险 。而口腔鳞状细胞癌（OSCC）作为口腔癌中最常见的类型，占比超 90%，其进展迅速且易发生淋巴结转移，5 年生存率不足 50%，严重威胁患者生命健康 。
近年来，临床中逐渐浮现一个值得关注的共病现象：合并 CKD 的 OSCC 患者，往往面临更严重的淋巴结转移，病情进展速度也远超无肾病的患者。这两种看似无直接关联的疾病，为何会产生 “1+1>2” 的恶性影响？肾与口腔之间，是否存在一条隐秘的跨器官调控通路？
最近，上海市第九人民医院内科团队牵头，联合纽科生物展开深入研究，终于在肾口共病领域取得突破性进展。为破解 “CKD 与 OSCC 的关联机制” 这一谜题，团队以单细胞测序技术为核心，结合生物信息学分析，首次清晰揭示：CKD 中，TNF-α+ 中性粒细胞的功能异常是驱动 OSCC 进展的关键枢纽。在本次工作中，纽科生物承担了单细胞测序与单细胞数据深度分析工作。下面来看看这项研究是怎么做的吧！
展开剩余83%研究基础：临床锚点 + 动物验证
为系统探究这一问题，团队设计了 “临床观察—动物建模—单细胞解码” 的层层递进研究方案。他们首先对 52 例 OSCC 患者的临床数据展开分析，其中 23 例合并 CKD。结果证实了临床的初步观察：与非 CKD 患者相比，CKD 患者不仅外周血淋巴细胞计数显著降低，淋巴结转移程度也明显更严重，这直接印证了 CKD 与 OSCC 进展存在密切关联。
为排除临床混杂因素、验证二者的因果关系，团队构建了顺铂诱导的 CKD 小鼠 OSCC 模型。通过免疫荧光、免疫组织化学染色等技术检测发现：CKD 小鼠的肿瘤体积显著大于非 CKD 小鼠，且肿瘤细胞增殖活性更强、凋亡水平更低。动物实验与临床数据形成呼应，有力证实了 “CKD 会加剧 OSCC 进展” 这一结论。但此时，核心谜题仍未解开——CKD 究竟通过何种具体的免疫机制 “操控” 肿瘤？单细胞测序（scRNA-seq）正是打开这一答案的关键钥匙。
单细胞初解码：定位肿瘤微环境免疫失衡
为深入探索 CKD 对肿瘤微环境免疫状态的影响，纽科生物团队对小鼠肿瘤样本进行了 scRNA-seq 分析。我们首先以 Epcam、Mki67、Top2a、Bub1、Aurka、Krt8 和 Krt18 等标志物精准定义肿瘤细胞，再通过细胞聚类与注释，绘制出详尽的肿瘤微环境免疫细胞图谱。
通过纽科生物给出的结果，内科团队进行初步分析就有了关键发现：与非 CKD 小鼠相比，CKD 小鼠肿瘤组织中中性粒细胞和 T 淋巴细胞的比例双双显著降低。这两种细胞恰好是抗肿瘤免疫的核心力量——中性粒细胞是 “先天免疫先锋”，T 淋巴细胞是 “适应性免疫精锐”，二者的同步减少，很可能就是 CKD 促进肿瘤进展的突破口。由此团队推测，CKD 或许正是通过调控这两类细胞的功能与比例，重塑了肿瘤免疫微环境。
单细胞细分：揪出中性粒细胞的 “关键亚群”
为验证猜想并锁定关键细胞亚群，纽科生物借助单细胞测序的亚群细分能力，对肿瘤微环境中的中性粒细胞进行深度解析，成功鉴定出 5 种具有不同功能特征的亚群——Hexb+、TNF-α+、Retnig+、Cxcl10 + 和 CD74 + 中性粒细胞。
进一步对比发现，CKD 小鼠肿瘤中 TNF-α+、Hexb + 和 Retnig + 中性粒细胞比例显著降低，CD74 + 中性粒细胞比例升高，而 Cxcl10 + 中性粒细胞比例无明显变化。更重要的是，通过拟时序轨迹分析，团队观察到TNF-α+ 中性粒细胞的动态变化最为显著，这使其成为重点关注对象。结合后续简单的体外验证可知，TNF-α+ 中性粒细胞可通过释放 TNF-α 直接抑制 OSCC 细胞增殖并促进其凋亡，这意味着 CKD 导致的 TNF-α+ 中性粒细胞 “耗竭”，直接削弱了机体的抗肿瘤防线。
单细胞深挖：解析 T 淋巴细胞的失衡根源
明确 TNF-α+ 中性粒细胞的核心作用后，团队将目光转向同样发生异常的 T 淋巴细胞，通过 scRNA-seq 进一步挖掘其调控机制。基因本体论（GO）通路富集分析显示，T 淋巴细胞中与 “淋巴细胞分化”“T 淋巴细胞分化” 相关的基因高表达，这提示肿瘤浸润淋巴细胞是一个高度异质性的群体。
基于此，团队成功鉴定出 10 个主要的 T 淋巴细胞亚群，包括细胞毒性 T 细胞（CTLs）、调节性 T 细胞（Tregs）、耗竭性 T 细胞（Tex）等。通过纽科生物鉴定出来的结果，其中关键被展示的一览无余：CKD 小鼠肿瘤中CTLs 比例显著降低，Tregs 比例明显升高——前者是直接杀伤肿瘤细胞的 “精锐部队”，后者则是抑制免疫反应的 “刹车细胞”，这种 “杀瘤弱、抑瘤强” 的失衡状态，无疑会加速肿瘤进展。
细胞通讯分析：还原细胞间的调控网络失衡根源
为厘清 TNF-α+ 中性粒细胞与 T 淋巴细胞的调控关系，团队利用 CellChat 工具进行细胞通讯分析。结果显示，慢性肾脏病组小鼠中，TNF-α+ 中性粒细胞对癌细胞的作用显著减弱，Tregs 对癌细胞的作用增强，CTLs 对癌细胞的作用则减弱。
结合 GO 与 KEGG 富集分析发现，这种调控失衡与趋化因子信号通路密切相关：正常情况下，TNF-α+ 中性粒细胞会通过分泌 Ccl3、Ccl4 等趋化因子，分别与 CTLs、Tregs 表面的 Ccr5 受体结合，从而调控两类细胞的募集与功能平衡；但在 CKD 状态下，这两条关键的 Ccl3-Ccr5、Ccl4-Ccr5 信号通路显著下调，导致 TNF-α+ 中性粒细胞对 T 细胞的调控失效，最终形成 “杀瘤细胞减少、抑瘤细胞增多” 的恶性免疫环境。
单细胞技术引领：揭开肾口共病调控真相
综上，在这项研究中，单细胞测序技术如同 “微观导航仪”，从临床观察的肾口共病现象出发，先通过动物实验夯实因果关系，再层层深入：从肿瘤微环境的整体免疫失衡，到中性粒细胞亚群的精准定位，最终还原出 “CKD-TNF-α+ 中性粒细胞 - T 淋巴细胞” 的核心调控轴。这一发现不仅为理解肾口跨器官关联提供了全新视角，更为合并 CKD 的 OSCC 患者开发精准免疫疗法奠定了重要基础。
综上，在这项研究中，单细胞测序技术如同 “微观导航仪”，从临床观察的肾口共病现象出发，先通过动物实验夯实因果关系，再层层深入：从肿瘤微环境的整体免疫失衡，到中性粒细胞亚群的精准定位，最终还原出 “CKD-TNF-α+ 中性粒细胞 - T 淋巴细胞” 的核心调控轴。这一发现不仅为理解肾口跨器官关联提供了全新视角，更为合并 CKD 的 OSCC 患者开发精准免疫疗法奠定了重要基础。
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